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第四代ALK抑制劑現身 破解肺癌“鉆石”突變耐藥難題

發布者:管理員

發布時間:2020-06-30

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ALK突變堪稱肺癌的"鉆石突變",在各代靶向藥物的序貫使用下已經達到長期生存慢性病狀態。目前,ALK靶向藥有一代克唑替尼,二代塞瑞替尼、布加替尼和阿來替尼,三代勞拉替尼。但靶向治療終究無法逃脫耐藥困境,亟需第四代靶向藥物的出世。在剛剛舉辦的AACR第二期會議中,第四代ALK抑制劑TPX-0131的臨床前數據公布,為ALK突變患者帶來新的希望。

TPX-0131破解耐藥機制

ALK G1202R突變是第一代和第二代ALK抑制劑的重要耐藥機制之一。第三代ALK抑制劑雖然對ALK G1202R有效,但體外實驗和患者耐藥數據顯示,多種ALK復合突變是其主要耐藥機制。

TPX-0131是一個緊湊的大環結構,便于插入腺苷結合口袋,與L1196和G1202邊界清晰。從藥物劑型上,勞拉替尼體積較小,仍能對G1202R這樣的突變敏感,而TPX-0131有一個緊湊的大環結構設計,適合插入到腺苷結合口袋,覆蓋從守門基因 L1196到G1202一系列突變,具有抑制野生型和突變型ALK耐藥突變的功能。

1.臨床前數據顯示,TPX-0131對ALK野生型、ALK常見突變、以及各類共發突變都有相當高的敏感性。IC50值不高于6.6。

2. 在各類突變上,與既往獲批的前三代ALK藥物相比,TPX-0131對于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK,都具有比其他TKI更低的IC50值,預示著四代ALK 0131在這些靶點的潛在優先地位,可能會影響到一線、二線及三線藥物排局。

3. 活體研究,進一步驗證細胞層面數據。

在EML4-ALK G1202R難治耐藥、 G1202R/L1198F和G1202R/L1196M 共發突變的細胞源性異體移植的小鼠腫瘤實驗中,采用TPX-0131以10mg/kg每天二次的劑量治療小鼠時,表現出明確的抗腫瘤活性。

研究表明,TPX-0131對于G1202R、L1196M、G1202R/L1196M 和 G1202R/L1198F復合突變有明確的生物學、細胞和體內活性。為抑制ALK耐藥帶來新的選擇。

除了TPX-0131外,還有另一種第四代ALK抑制劑有望橫空出世--TPX-0005。

TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TP Therapeutics公司研發的口服第四代ALK抑制劑,可以有效針對獲得性突變ALK G1202R。TPX-0005被設計為有效結合活性激酶構象,并避免各種臨床耐藥突變引起的空間干擾。緊湊而剛性的三維結構使Repotrectinib能夠精確有效地深入激酶的ATP結合位點,并有可能規避空間干擾,從而導致對更大激酶抑制劑的抵抗,尤其是ALK激酶。

根據研究顯示,第三代藥耐藥后經常會出現兩種以上位點突變,而既往的ALK抑制劑僅僅只對單一位點突變起效,這使得一代、二代、三代藥物通通無效。而第四代藥物瑞波替尼就厲害了,它可以有效抑制大量ALK位點突變,特別是臨床觀察到的G1202R、L1196M等復合突變。此外,對野生型ALK突變和NSCLC的其他分型可能也有較好的抑制作用。

既往研究發現Src 激酶可以促進癌細胞遷移、粘附和增殖,也是患者對ALK抑制劑產生耐藥的"兇手"之一。目前根據臨床前期試驗發現,瑞波替尼也是一種有效的Src抑制劑,可以從另一個角度抑制癌細胞增長轉移。

由此看來,第四代藥物瑞波替尼不但可以有效解決一、二、三代藥產生的耐藥后無藥可用的難題,相比前三代ALK抑制劑,它在抑制癌細胞的轉移上也有顯著的優勢。

多個ALK抑制劑將在2020年持續發力,也將會帶來更多有效數據,為ALK突變的NSCLC患者解決療效、耐藥等問題,后續我們將為大家持續報道相關研究進展。

參考來源:

1.https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/aacr-virtual-annual-meeting-ii/

2.https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html

3.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer

4.Scientific Reports,DianaCervantes-Madrid,Repotrectinib (TPX-0005), efectively reduces growth of ALK driven neuroblastoma cells,2019-9.


*聲明:本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表新浪醫藥新聞立場。
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